神经病学与神经外科 2026 年 9 月 16 日，随着斯坦福大学医学院的研究人员找到了一种在人脑之外生长人脑组织的新方法，研究出生前出现的脑部疾病的能力已经取得了飞跃。斯坦福大学医学院的科学家们在人脑之外和实验室玻璃器皿之外培养人脑细胞方面取得了重大进展。 9 月 16 日在线发表在《自然》杂志上的一项研究中，研究人员成功地将实验室培养的人类大脑组织（称为皮质类器官）的自组织片段移植到经过专门生物工程和培育的小鼠体内，使小鼠的大脑皮层几乎全部缺失。 （大脑皮层是大脑最外层的“外皮”，我们的认知、语言、注意力和决策等高级功能都归功于它。）由此产生的小鼠大脑中巨大的空腔被证明是一个适宜的环境。人体组织存活下来、茁壮成长、生长，并与小鼠的大脑以及脊髓建立了工作连接。 “这些动物模型提供了一个独特的机会来研究人类大脑回路中与疾病相关的改变如何表现在

精神病学和行为科学二级教授 Kenneth T. Norris, Jr.、Bio-X 和 Wu Tsai 神经科学研究所成员 Sergiu Pasca 医学博士说：“研究人员惊讶地发现，在这些小鼠中，存在一种重要的神经细胞类型，这种类型以前从未在实验室培养物中被发现过，并且只在尸检的人类大脑中见过。Pasca 是 Bonnie Uytengsu 家族的主任。斯坦福大学大脑器官发生项目的研究员、斯坦福大学胡佛研究所的研究员、博士后学者 Konstantin Kaganovsky 博士、神经外科讲师 Tilo Gschwind 博士和医学生 Paul Harary 共同撰写了该研究。帕斯卡说：“神经科学家将能够更多地了解神经发育和妊娠引起的疾病的原因和机制，并测试纠正或预防这些疾病的可能干预措施。”

这种情况在分子和细胞水平上研究极其困难，因为大脑比任何其他器官都复杂，而且活体人类大脑组织几乎总是无法接近。二十分之一的美国成年人患有严重的精神疾病；相关的医疗、社会和经济负担是巨大的。超过百分之一的成年人患有精神分裂症，据信这主要是出生前脑回路异常的结果。大约 1% 的人在整个成年期仍患有癫痫症。自闭症科学基金会（一个为自闭症研究提供资助的患者倡导组织）主席艾莉森·辛格表示，每 218 名美国儿童中就有一名符合严重自闭症的标准：这是一种无可争议的残疾状态，需要全天候监督以确保安全，并需要协助进行日常生活活动，例如穿衣、上厕所和准备食物。 “严重自闭症患者有明显的认知障碍，测得的智商低于 50。他们容易出现睡眠障碍、癫痫和自残；他们极有可能表现出攻击性行为，”她说。在他们的l

通过实验室培育的“异种皮质”小鼠，研究人员还能够证明人类大脑神经细胞对缺氧的独特脆弱性——众所周知，当缺氧发生在怀孕期间或出生前后时，缺氧会导致脑瘫，这种情况影响着千分之三的美国人，也是癫痫和自闭症的危险因素。 “虽然动物模型非常有帮助，但一些生物学特征似乎是人类独有的，”帕斯卡说。他和他的同事通过一系列非凡的实验室飞跃规避了这一限制。十多年前，他们描述了现在所谓的类器官的创建，这是一种类似于大脑特定区域的三维实验室培养物。他们将人类皮肤细胞转化为可以分化为人体大多数细胞类型的干细胞，然后轻轻地诱导这些细胞形成自组织的脑组织簇，其内部结构与大脑皮层中发现的电路非常相似。帕斯卡说：“我们现在可以产生广泛的脑细胞类型，它们存在于整个发育中的人类神经系统中。”模仿不同大脑区域的各种类器官可以并置以刺激智力

它们之间的相互作用以及它们的组成神经细胞或神经元的相互渗透，形成类似于人脑中的复杂信号回路。这些融合的多类器官组合，帕斯卡后来将其命名为组合体，可以三个甚至四个连接起来，在我们的身体中重新创建驱动运动或感觉的路径。但也有限制。 “我们无法在培养皿中研究复杂的人类行为，”帕斯卡说。此外，缺乏血液供应、免疫细胞浸润、感觉输入和运动输出的连接，以及某些组成细胞类型未能完全成熟，都限制了通过探测培养物中的类器官或组合体来研究神经发育障碍或人类大脑过程的一般知识。将人类类器官整合到活啮齿动物的大脑中——特别是当大脑仍处于电路形成的早期阶段时——是否可以解决这些局限性？ 2022 年，帕斯卡和他的同事将人类皮质类器官移植到新生老鼠的大脑中，发现神经元发育比在培养皿中要好得多。植入的人体类器官，在移植后直径可能为五分之一英寸

六个月后，它被植入并占据了大鼠大脑半球的三分之一。八个月时，大鼠大脑中来自人类类器官的单个神经元比留在培养皿中而不是被移植的类器官中的神经元要大得多，并且电活性更高（以相同的方式同时生成）。它们表现出更复杂的分支模式。它们与邻近的老鼠神经元整合在一起，形成有效的大脑回路。帕斯卡说：“我们植入的细胞携带其来源者的遗传物质——无论该人是患者还是健康人——使我们能够研究脑细胞和回路中的下游疾病影响。”自闭症科学基金会主席辛格说：“可以制作具有个体独特遗传特征的类器官模型，并利用它来了解个体大脑中出现的问题，这一想法是迈向精准医学的关键一步。”在同一项 2022 年的研究中，帕斯卡的团队将年轻患者的脑组织植入新生大鼠的皮质区域，这些患者患有一种罕见但具有破坏性的遗传性疾病，称为蒂莫西综合征，其特征是严重的非正常遗传性疾病。

tism 以及更容易患癫痫和精神分裂症。帕斯卡和他的同事们能够查明这种疾病的分子缺陷，随后找到了一种治疗该疾病的候选药物。该药物目前正准备进入 1/2 期安全试验。即便如此，也存在局限性：例如，大鼠神经元的发育速度比人类神经元快得多。 “这两个并行开发系统正在争夺地盘，”帕斯卡说。在这项新研究中，帕斯卡的团队想出了一种方法来消除大部分竞争。他们培育了一种经过基因工程改造的实验室小鼠品系，这样产生大脑皮层进化上较新的附加部分（新皮质）和某些其他大脑结构的“起始细胞”就无法形成。实现这一目标需要采取几个具有技术挑战性的步骤。但研究小组最终培育出了健康存活的小鼠，尽管它们的大部分皮层和海马体都缺失，而海马体是对记忆形成很重要的大脑结构。成年后，“apallial 小鼠”（如此命名是因为缺失的皮质组织是由产前大脑结构发育而来）的大脑

大脑皮层）的含量仅为普通小鼠同等皮质含量的 2%，留下了足够的空间可以被人类皮质细胞占据。帕斯卡说：“我们的研究结果表明，当皮层电路在发育的早期就丢失时，皮层可能并不完全负责传统上归因于它的所有功能。” “随着大脑的发育，其他大脑区域可能会补偿一些缺失的皮质回路。”虽然乍一看与正常小鼠几乎没有什么区别，但阿帕利亚小鼠确实表现出了微小但可测量的行为怪癖：步态稍微谨慎一些，可能反映出精细运动协调性有所受损，并且倾向于更健忘最近遇到的新环境。与正常对照小鼠相比，个体之间的行为表现差异也更大，这表明皮层在大脑功能中具有稳定作用。新生的 apallial 小鼠作为人类皮质类器官的接受者。在开发出皮质类器官（来自同意将细胞移植到动物体内的健康捐赠者）后大约两个月，研究人员

或通过手术将类器官（通常每个接受者超过一个）放置在两天大的小动物大脑中充满液体的扩大空腔中，每个类器官可能含有 100,000 个细胞。这些行动中的大多数都取得了成功。人类组织在皮层耗尽的小鼠大脑中存活下来并茁壮成长。手术后三个月，小鼠大脑中超过 90% 的皮质组织是人类的。将人类和小鼠神经元整合到电路中的过程正在迅速进行。移植手术后三到六个月，异种皮质小鼠在行为测试中的表现与同龄正常小鼠基本相似。在一项概念验证实验中，展示了如何使用这些小鼠来研究疾病，异皮质小鼠被暴露在低氧条件下五个小时。这种暴露对它们的人类皮质组织造成了严重损害。缺氧的异皮质小鼠似乎难以维持稳定的步态和保持平衡，这让人想起脑瘫儿童的情况。相比之下，正常小鼠和非正常小鼠几乎不受影响。 “找出造成这种差异的原因

帕斯卡说：“这一发现可能会提供有关人类神经对缺氧敏感性的线索，揭示脑瘫的机制，并为测试潜在的治疗策略提供一个平台。值得注意的是，异皮层小鼠的人脑组织中含有可检测数量的研究人员确定的冯·伊科诺莫神经元（VEN）。这些神经细胞有几个方面的特殊性：它们以前只在死后脑组织中观察到，以前从未在培养物中产生过，并且在早期的移植实验中，在受体啮齿类动物的大脑中，这种神经元非常罕见，大约占每 90,000 个皮层神经元中的一个，但现在已知它们也存在于其他大大脑、高度社会化的动物中，包括类人猿、大象、海豚和鲸鱼，它们位于人类的额叶皮层和前扣带皮层。它们的社会意识和决策能力可以远远超出这些皮质中心。它们非常巨大——比大多数其他神经元大得多——并且具有独特的特征。

ar形。帕斯卡说：“这种细胞类型似乎在额颞叶痴呆中特别脆弱，额颞叶痴呆是一种可能在中年开始的神经退行性疾病。” “在某些形式的疾病中，这些细胞明显减少，早期症状可能包括社会行为和性格的变化或语言困难，通常是在出现明显的记忆问题之前。” VEN 不能在实验室培养中制备。 “然而，它们却存在于异种皮质小鼠的人体组织中。现在，我们可以从健康人体内产生这些稀有细胞，并在活体、有行为能力的动物身上研究它们，以了解它们在做什么。或者我们可以从患有额颞叶痴呆或其他神经系统疾病的患者身上获取细胞，将它们转移到这些小鼠体内，测试动物与行为障碍的细胞或回路水平相关性，然后筛选候选治疗药物。”帕斯卡强调了在反思这项研究时保持在伦理界限内的重要性：“通过几年的实验，我们收到了伦理学家、灵长类动物和人类皮质生物学专业知识的神经生物学家、患者倡导者、哲学家和法律专家的意见。

学者们。” 2025 年 11 月，帕斯卡在加利福尼亚州阿西洛玛组织了一次会议，讨论使用人类干细胞模型及其移植的伦理影响。他说：“一个压倒性的论点质疑，面对数亿患有神经系统疾病的人所遭受的痛苦，不进行这项研究的道德性。这些疾病今天无法治愈，但明天我们可以通过使用这个模型找到治疗方法。”斯坦福大学技术许可办公室拥有皮质类器官生成的专利。帕斯卡被列为发明家。该办公室还持有一项类器官移植的临时专利申请，帕斯卡、凯利和其他三名研究合著者是发明人。西班牙巴斯克认知、大脑和语言中心的一名研究人员对这项工作做出了贡献。该研究由斯坦福吴仔神经科学研究所、Kwan 基金、Senkut 基金和大脑与行为研究基金会资助。斯坦福大学医学院是一个综合学术健康系统，由斯坦福大学医学院以及成人和儿科医疗保健提供系统组成。他们共同发挥全部潜力

通过合作研究、教育和患者临床护理来发展生物医学。欲了解更多信息，请访问 med.stanford.edu。布鲁斯·戈德曼（Bruce Goldman），理学硕士，是传播办公室的高级科普作家。他的研究领域涵盖免疫学、传染病、移植、神经科学、神经外科、生物工程、分子和细胞生理学以及生物化学。他是威斯康星大学哲学专业的一名正在康复中的学生，为了掩盖自己的过往，他又获得了科罗拉多大学的工程物理学学士学位，并在哈佛大学完成了细胞生物学的学业，在那里他因教授本科生生物学课程而获得了奖项。他在斯坦福大学医学院期间撰写的文章赢得了美国医学院协会和教育促进与支持委员会颁发的十多个奖项。他是美国科学作家协会的成员，也是两本关于未来的书的合著者：《2020 年愿景：变化世界的远景》（便携式斯坦福大学出版社）和《快进》（哈珀出版社）。曾几何时，他开车去阿富汗。他可以

他用脚趾弹吉他，但只是在熟睡和做梦的时候。 Lisa Kim 电话 650-723-6696 likim@stanfordhealthcare.org 奖项与荣誉 2026 年 9 月 4 日 Sergiu Pasca 获得 1400 万美元资助，以揭示神经发育障碍的机制 Pasca 将领导一个团队使用其实验室首创的人脑模型来研究自闭症、癫痫和其他脑部疾病。奖项与荣誉 2026 年 9 月 4 日 帕斯卡将领导一个团队使用其实验室首创的人脑模型来研究自闭症、癫痫和其他脑部疾病。麻醉学与疼痛管理 2025 年 4 月 9 日，斯坦福大学医学院的研究人员通过在培养皿中重建神经通路，可能会加快疼痛治疗速度 斯坦福大学医学院的科学家们在实验室玻璃器皿中重建了将信息从身体外周发送到大脑的神经通路，有望帮助疼痛疾病的研究。麻醉学与疼痛管理 2025 年 4 月 9 日斯坦福大学医学院的科学家们在实验室玻璃器皿中重建了将信息从身体周围发送到大脑的神经通路，有望帮助疼痛疾病的研究。神经病学与神经外科 2024 年 4 月 24 日 脑类器官和组装体

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